ARN funcional: ¿el eslabón perdido?

esumen : Un equipo de científicos ha descubierto un gen que ha evolucionado de forma acelerada en humanos y que es activo durante una fase crítica del desarrollo del cerebro. Aunque los investigadores todavía tienen que determinar la función precisa del gen, las evidencias sugieren que puede desempeñar un papel en el desarrollo del córtex cerebral y que puede incluso ayudar a explicar la dramática expansión de esta parte del cerebro a lo largo de la evolución humana.




Basado en un informe de la UC Santa Cruz

Estructura tridimensional de una doble hélice de ADN.
            Crédito: www.lbl.gov
Estructura tridimensional de una doble hélice de ADN.
Crédito: www.lbl.gov


Un equipo de científicos ha descubierto un gen que ha evolucionado de forma acelerada en humanos y que es activo durante una fase crítica del desarrollo del cerebro. Aunque los investigadores todavía tienen que determinar la función precisa del gen, las evidencias sugieren que puede desempeñar un papel en el desarrollo del córtex cerebral y que puede incluso ayudar a explicar la dramática expansión de esta parte del cerebro a lo largo de la evolución humana.

‘De momento sólo podemos especular sobre el papel de este gen en la evolución del cerebro humano, pero es muy excitante encontrar un nuevo gen implicado en su desarrollo; además, es especialmente interesante para nosotros porque valida nuestra estrategia de dejarnos guiar por la evolución para identificar cuales son las regiones importantes del genoma humano’, afirma David Haussler, director del Centro de Ciencia e Ingeniería Biomolecular (CBSE) de la Universidad de California en Santa Cruz (UCSC), e investigador del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI).

El estudio, publicado en Nature el 16 de agosto como una publicación electrónica por adelantado, fue dirigido por las investigadoras Katherine Pollard y Sofie Salama del CBSE, que trabajaron con un equipo internacional de colaboradores que incluía especialistas en neurociencias de Bélgica y Francia. Pollard, que ahora trabaja como profesora de estadística en la Universidad de California en Davis, realizó exhaustivos análisis computacionales para comparar los genomas de humanos, chimpancés y otros vertebrados, con la intención de identificar elementos en el genoma humano que hubieran experimentado cambios evolutivos acelerados.

Esta estrategia bioinformática produjo una lista con las regiones del genoma humano que han evolucionado más rápidamente. El trabajo se centró entonces en el primer elemento de la lista, una región llamada HAR1. Salama, bióloga e investigadora del HHMI, dirigió el trabajo experimental que, utilizando técnicas de biología molecular, sirvió para caracterizar el gen, identificar los tejidos en los que es activo y comenzar las pesquisas para entender su función.

HAR1 es parte de dos genes que solapan. Uno de estos genes, llamado HAR1F, es activo en unas células nerviosas especiales, llamadas neuronas de Cajal-Retzius, que aparecen en el desarrollo embrionario temprano y que juegan un papel esencial en el desarrollo estratificado del córtex cerebral humano. Las neuronas Cajal-Retzius producen una proteína llamada reelina que guía el crecimiento de las neuronas y la formación de conexiones entre ellas. HAR1F es activo al mismo tiempo que el gen de la reelina.

‘No sabemos lo que hace y no sabemos si interacciona con la reelina. Pero las evidencias sugieren fuertemente que este gen es importante para el desarrollo del córtex cerebral, lo que es muy interesante dado que el córtex humano es tres veces más grande que el de nuestros predecesores’, ha dicho Haussler. ‘Algo hizo que nuestros cerebros evolucionaran para hacerse más grandes y desempeñar más funciones que los cerebros de otros mamíferos’.

Científicos de Georgia Tech han encontrado que la tasa de evolución molecular en chimpancés es más parecida a la de los humanos que a la de otros simios.
Científicos de Georgia Tech han encontrado que la tasa de evolución molecular en chimpancés es más parecida a la de los humanos que a la de otros simios.


Pollard, como investigadora post-doctoral en la UCSC, fue parte del equipo internacional que realizó el análisis inicial del genoma de chimpancé. Ella y Haussler diseñaron entonces la estrategia computacional para usar el genoma de chimpancé y la genómica comparativa para identificar regiones del genoma humano que hubieran evolucionado rápidamente.

‘Cuando desarrollamos este método computacional no estábamos seguros de qué íbamos a encontrar. Fue muy satisfactorio encontrarse con que la región que estaba en primer lugar en nuestra lista podía estar relacionada de un forma interesante con el proceso de la evolución humana’, dijo Pollard.

Los análisis de Pollard indicaron que HAR1 es prácticamente igual en todos los mamíferos, excepto en los humanos. Hay sólo dos diferencias entre los genomas de pollo y chimpancé en la región HAR1, que tiene una longitud de 118 bases (las bases son parte de las subunidades que forman el ADN y son referidas como A, C, G y T). Esta similitud indica que la secuencia de ADN de HAR1 ha permanecido inalterada a lo largo de millones de años de evolución, lo que sugiere que HAR1 está implicado en una función biológica importante. Sin embargo, en algún momento después de que el linaje humano divergiera del último ancestro común con el chimpancé, hace entre 5 y 7 millones de años, HAR1 empezó a cambiar dramáticamente.

‘Encontramos 18 diferencias entre chimpancés y humanos, lo que es un número de cambios increíblemente alto para haber ocurrido en unos pocos millones de años’, dijo Pollard.

Los investigadores encontraron evidencias preliminares de que HAR1F era activo en el cerebro. Por ese entonces, Pierre Vanderhaeghen, un neurocientífico de la Universidad de Bruselas visitó la UCSC para dar un seminario. Salama le convenció para incluir el nuevo gen en una serie de experimentos que él estaba planeando para identificar genes activos en secciones de cerebro embrionario.

‘Tuvimos una reunión de media hora y le dí una sonda de ADN específica para HAR1, para que se la llevara a Bélgica. No me llegó ninguna noticia durante unos meses, pero entonces recibí un mensaje diciendo que la sonda había revelado un patrón de expresión muy interesante’, dijo Salama.

HAR1F fue primero detectado a las siete y nueve semanas de gestación, en la parte del cerebro embrionario que da lugar al córtex cerebral. En experimentos que siguieron, unos colaboradores en Francia estudiaron el gen correspondiente en otro primate, el macaco, y encontraron un patrón de expresión similar en cerebro embrionario.

A diferencia de la mayoría de los genes conocidos, HAR1F no codifica instrucciones para sintetizar una proteína funcional. Los investigadores están descubriendo un número creciente de genes “no codificantes”, del tipo de HAR1F, muchos de los cuales producen, sin embargo, moléculas de ARN funcional. HAR1F parece ser un nuevo tipo de gen de ARN, según Salama.

En el proceso estándar por el que los genes son expresados o activados, la secuencia de ADN del gen es transcrita para producir una molécula de ARN mensajero, que entonces dirige la síntesis de un proteína específica. La proteína es finalmente la que realiza la función del gen. Sin embargo, algunos genes producen moléculas de ARN con propiedades especiales que les permiten producir ciertos efectos biológicos.

Una estructura tridimensional de ARN.
            Crédito: SpaceDaily
Una estructura tridimensional de ARN.
Crédito: SpaceDaily


Una propiedad común de dichos ARN funcionales es que tienden a adoptar una estructura tridimensional estable que les permite interaccionar con proteínas y otras moléculas. Estas estructuras de ARN incluyen el mismo tipo de apareamiento de bases que mantiene unida la doble hélice del ADN. Científicos de la UCSC fueron capaces de demostrar una estructura estable para el ARN de HAR1 en humanos y otros vertebrados. Además, 10 de los 18 cambios en la secuencia de HAR1 humana resultaron ser cambios compensatorios que mantenían el apareamiento de bases en la estructura.

‘Los ARN codificados por HAR1 en humanos y chimpancés forman estructuras estables, pero hay diferencias significativas’, dijo Salama. ‘Nuestra hipótesis es que estos cambios mantienen la función general del ARN, pero de alguna manera alteran las interacciones con las moléculas a las que se une. Esas diferencias pueden tener que ver con lo que hace nuestro cerebro diferente al de un chimpancé’.

Las investigaciones en marcha pueden llevar a descubrimientos más definitivos respecto a la función de HAR1, según Salama. Por otra parte, Haussler recalcó que este proyecto era uno de los primeros en hacer uso del laboratorio experimental que él ha organizado para verificar las predicciones generadas por la actividad de su grupo en el área de genómica computacional.

‘Ha sido muy satisfactorio ver que todo convergía como lo ha hecho’. dijo Haussler.http://astrobiologia.astroseti.org/astrobio/articulo_3956_ARN_funcional_eslabon_perdido.htm

Author: Lalo Márquez

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